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甲癌患者的个性化治疗的基石

来源:| 作者:| 发布时间:2015年03月02日

近期一项发表在《Cell》杂志上关于乳突状甲状腺癌(PTCs)的研究表明:侵袭性肿瘤有新的标志,可以为癌症患者带来更多的靶向治疗。TCGA的研究者基于对PTCs分析,确定存在一些新的癌基因及其变体,而且也可以为80%的各类甲状腺癌解释。这些新的发现,表明甲状腺癌可以在分子水平重新分类,以便更好地揭示肿瘤标志及各自特征。这也给我们提供了新的视角,观察原癌基因如何变化从而促使疾病的进展,可以更好地理解癌症的生物学原因,通过探索各类型肿瘤的基因和细胞的异同点,能给研究者提供更多的信息,如何为癌症患者进行个体化的治疗。

甲状腺的发病率在上升

过去的三十年,甲状腺癌的发病率上升了近三倍,在美国,每年有近20000新发PTC患者,该病可通过外科手术,甲状腺激素及放射治疗,五年生存率超过95%。先前的研究表明,基因编码效应有很高频率可诱导机体变化,包括BRAF和RA5基因的点突变,及络氨酸激酶RET和NJRKI融合。MAPK途径的改变,与临床病理特征,基因的表达及DNA甲基化密切相关。其他研究有类似分析,比如基因复制数量改变,mRNA、miRNA及蛋白的表达和DNA的甲基化。

PTC的基因原因已知晓

研究表明,PTC主要由BRAF或RA5突变引起。有研究者已基本证实乳突状甲状腺癌的所有突变,这对分子水平及其他方面诊断很有意义,BRAF和RA5在PTC中是相互排斥的,但又共享信号通路,为此研究者通过寻找基因表达信号探索肿瘤更喜欢哪种基因。突变可能是PTC患者临床表现的生物基础,很多人都致力于分子学诊断,我们将有一个更广阔的基因学前景,而分子测试会提供给我们更多的信息。

这一发现将减少PTC过度治疗

为了降低恶性甲状腺结节和腺瘤的手术率和缩小最初手术的范围,现在把通过细针穿刺活检标本,对点突变、基因重组和基因表达进行分子检测应用于临床实践中。研究者还识别出了单个基因(CHEK2, ATM,和TERT)和一系列功能相关基因,被定义为临床甲状腺乳头状瘤相关亚型,它们可能和肿瘤进展有关。

特别是 miR-21的表达增加可能是甲状腺乳头状瘤的关键病因。TERT启动子突变是低分化PTC的亚级的病因。研究表明BRAFV600E PTC 包括至少四种分子亚型,它们的分化程度各不相同。

研究BRAF和RAS的PTC模型

主要分析结果是RAS-driven 和BRAFv600E-driven的基因组及蛋白质组件显著不同,这使得PTC成为RAS和BRAF突变测序结果的理想模型。这一发现与已发表文献结果一致,但研究者强调这一研究的广度和深度对基础病理学、肿瘤分类方案及传统和靶向治疗有更好的指导作用。

PTC不是“统一的、同质的” 癌症

基于这一强大的发现,滤泡型甲状腺病变的病理重新分类是有道理的。细化分类方案更准确地反映出基因型和表型之间的差异,有助于对PTC实施更精确的手术和药物治疗。我们的研究已表明PTC至少有四种分子亚型,所以不能再认为PTC是统一的、同质的癌症。